腦下垂體賀爾蒙低下症

(卡勒曼Kallmann綜合徵、不明原因的腦下垂體機能低下症和高泌素症)

會引起不孕症

    人類及其他的哺乳動物藉下視丘─腦下垂體─睪丸軸的機制來維持睪丸製造適量的男性賀爾蒙和製造品質良好及足夠的精子來繁種接代,(參閱生殖生理下視丘─腦下垂體─睪丸軸篇)腦下垂體位居這條軸的樞紐位置,藉測量血液中的黃體生成賀爾蒙、濾泡刺激賀爾蒙、睪固酮及泌乳素的量,我們可以知道下視丘─腦下垂體─睪丸軸何處出了問題,指引我們診斷的方向及如何治療。黃體生成賀爾蒙和濾泡刺激賀爾蒙都是腦下垂體前葉所製造及分泌的賀爾蒙。當血液中的黃體生成賀爾蒙和濾泡刺激賀爾蒙偏低所造成的症狀我們稱為腦下垂體機能低下症,在青春期前發生腦下垂體機能低下症會造成睪丸發育不良,男性化不足沒有第二性徵及無精症。在青春期後發生會發生因男性賀爾蒙量減少所造成的性欲減低及陽痿和精蟲稀少或是無精症。二者都會造成不孕症。

    很多原因會造成腦下垂體機能下降因而分泌不足的黃體生成賀爾蒙和濾泡刺激賀爾蒙而造成不孕。這些原因有些是先天的有些是後天的。先天的原因中較常見的是卡勒曼綜合症(Kallmann Syndrome)和不明原因的腦下垂體機能低下症(IHH),在生殖生理下視丘─腦下垂體─睪丸軸篇我們提及在下視丘的GnRH細胞(促性腺賀爾蒙釋放刺激細胞)在胚胎發育早期從鼻子基部的鼻子嗅覺上皮細胞移居而來,這種上皮細胞的遷移,需要一種粘著蛋白的協助。這種粘著蛋白是由位在x染色體上的叫kAL-1的基因所控制錄製的,如果這個基因缺損或是突變,便不能錄製這種蛋白質。沒有這種粘著蛋白質,下視丘就沒有GnRH細胞,下視丘沒有GnRH細胞就不能下達指令來命令腦下垂體前葉的促性腺細胞分泌LHFSH賀爾蒙,因而造成睪丸發育不良,男性賀爾蒙製造不足,進而引起男性缺少第二性徵出現,出現女性體態、陰莖短小、隱睪症(有些病人有)、攝護腺發育不良、陰毛鬍鬚稀少等表徵。

    如果不予治療即不能產生或產生極少的精液,也不能產生精子,所以造成不孕。有些卡勒曼綜合症是由於體染色體上的基因突變而來,到底是哪個體染色體的基因,目前未明。罹患卡勒曼綜合徵的病人會伴有嗅覺障礙,這是因嗅覺細胞和GnRH細胞是來自同源之故,在這些病人也同時有嗅覺細胞發育不良或缺失的情形。此嗅覺障礙主要是對不能聞出香皂或咖啡香等芳香族的味道,但對阿摩尼亞等味道則能辨出。病人味覺的辨識則正常。罹患卡勒曼綜合徵的病人除有上述症狀之外,有時伴有小腦功能輕微異常,有時會有一側腎臟缺損。卡勒曼綜合徵發生在男性的比率六倍高於女性,這是因為KALLG基因位在X染色體,又屬隱性遺傳之故,KALLG基因完全缺失造成的卡勒曼綜合徵大概是12500KALLG基因不完全缺失造成比較不嚴重的卡勒曼綜合徵在實際臨床上則比完全性KALLG基因缺失造成的卡勒曼綜合徵病例來得多。

    卡勒曼綜合徵的治療首先是先補充男性賀爾蒙,使產生男性第二性徵,然後投予黃體生成賀爾蒙(LH)和濾泡刺激賀爾蒙(FSH)使睪丸恢復製精功能。當患者睪丸能產生精子之後視病人的需要可只投予男性賀爾蒙或投予LHFSH賀爾蒙。如果病人暫時不想懷孕可採用前者,如果想懷孕則採取後者。目前純LH賀爾蒙尚未上市,目前採用人類絨毛促性腺賀爾蒙(HCG)代替黃體生成賀爾蒙,它是由人類胎盤所分泌的一種賀爾蒙(俗稱胎盤素)作用與黃體生成賀爾蒙相似,可作用在睪丸Leydig細胞,使leydig產生及分泌男性賀爾蒙。不明原因腦下垂體機能低下症是另一種比較常見的腦下垂機能低下症,是單純性的腦下垂賀爾蒙不足造成的睪丸機能不足而致的疾病,沒有嗅覺的不正常,也沒有小腦機能異常情形,可能是卡勒曼綜合症的異型,只是它的症狀輕微而已。有一種疾病叫體質性的青春期發生遲發症有時和不明原因腦下垂體機能低下症不容易鑑別診斷。體質性的青春期發生遲緩症發生的比率非常的高,大約40個男孩有一個會發生,青春期發育開始的年齡大概在8歲至14歲平均年齡大概是十一歲。陰囊變大,陰囊顏色變深,即是告訴我們青春發育已經開始,單側睪丸體積開始變大則是青春發育列車啟動最可靠的訊息。其他表徵如長出陰毛、陰莖變大、身體快速加高、長出鬍鬚和聲音變粗會次第出現,如果超過十四歲這些青春期發育表徵仍然沒有出現的話,我們要想到患者是否罹患體質性青春期發育遲發症。患此症的患者骨頭的發育年齡也和他的青春期表徵一樣遲緩,這種現象不出現於其他疾病引起的腦下垂體機能低下症。體質性青春期發育遲緩症其實不是一種疾病,這種病人在20歲以前都會開始發育並且發育得和正常人一樣正常。這種疾病最大的麻煩是造成病人和其父母的緊張和焦慮。這種病人都求診於小兒科醫師,較少求診於不孕生殖科醫師。有一種叫柏瑞德威莉(Parader—will)綜合徵的疾病須和青春期遲發症及青春期發育不全症區別。這種疾病是因人體第15對染色體上來自父系染色體上來的PW基因缺失引起。PW基因是位在印痕基因(genomic imprinting)帶上,此基因只有來自父系的才能表現錄製蛋白質,來自母系的PW基因則是關閉不表現。父系的PW基因缺失,母系的PW基因不能代為表現,於是造成疾病,其症狀為身材比較短、肥胖、睪丸機能低下症、學習障礙。睪丸機能低下症這種疾病主要是因下視丘不能發射GnRH訊號之故。其發生率為一萬分之一男性。

    後天的疾病如果侵犯或是影響到下視丘則會間接影響到腦下垂體的功能,會造成腦下垂體機能低下症,然後再引起睪丸機能低下,最終的結果是男性賀爾蒙分泌不足及不孕。像一些長在間腦(Diencephalon)的腫瘤如鼻咽癌、腦膜瘤,遠處轉移或蔓延而來的癌細胞,有時會侵犯到下視丘組織引起下視丘上的促性腺賀爾蒙釋放激素(GnRH)細胞分泌黃體生成賀爾蒙和濾泡刺激賀爾蒙不足。其他的一些疾病如肺結核病、神經性梅毒及血色素沈著症等等都會使下視功能受損而引起腦下垂體分泌促性腺激素不足,最終引起睪丸機能下降及不孕。有時頭骨外傷、顱內出血及缺血性壞死等亦會造成類似的結果。罹患慢性疾病及長期營養不良的病人及年輕的運動員都有可能造成下視丘分泌促性腺賀爾蒙釋放激素的功能下降。同樣生在腦下垂體或其鄰近組織或由遠處轉移而來的腫瘤或腦下垂體的感染及血管病變等也會使腦下垂體分泌黃體生成激素及濾泡刺激賀爾蒙的功能變差,然後引起睪丸機能下降。身體其他部位的腺體如甲狀腺腎上腺也是受下視丘及腦下垂體的管轄,如果下視丘和腦下垂體有病變,甲狀腺及腎上腺的機能也可能受影響。下視丘和腦下垂體的位置和視神經的位置很近,如果這兩處有腫瘤的存在,這腫瘤很容易壓迫或侵犯到視神經,而出現視野障礙。懷疑下視丘及腦下垂體出現後天性病變,核磁共振影像檢查是一項極為準確的方法。

    在後天性腦下垂體機能低下症所引起的不孕症裡頭有一項比較常見要特別提出來討論的是「血中泌乳素過高症」(Hyper prolactinemia)。泌乳素(Prolactin)也是一種腦下垂體前葉上的細胞所製造分泌的一種蛋白質(多胜太)賀爾蒙。這種細胞製造分泌黃體生成賀爾蒙(LH)及濾泡刺激賀爾蒙(FSH)的細胞位置很接近。但到目前為止,泌乳素在男性生殖生理上所扮演的角色我們還是不了解。但是我們卻知道血中過高的泌乳素含量會引起男性賀爾蒙製造及分泌不足以及不孕。血中含有高濃度的泌乳素會抑制下視丘的促性腺賀爾蒙釋放激素細胞釋放GnRH的功能,因而使得腦下垂體製造及分泌黃體生成賀爾蒙和濾泡刺激賀爾蒙的量不足,導致睪丸製造男性賀爾蒙和精子的機能下降。

    腦下垂體前葉細胞製造和分泌泌乳素受下視丘分泌一種叫多吧命(Dopamine)的物質所抑制。如果下視丘分泌的量減少,則腦下垂體分泌的泌乳素就會增加,造成高泌乳素症。精神壓力增加,一些治療精神疾病的藥物及一些降血壓藥物會降低下視丘分泌哆吧命的量造成高泌乳素症,不過這些原因造成的高泌乳素比較輕微。有一種腦下垂體腫瘤叫做泌乳素瘤(Prolactinoma),可直接分泌高量的泌乳素而干擾腦下垂體正常的功能。泌乳素瘤是造成高泌乳素症的最主要原因,泌乳素瘤以大小可區分為微泌乳素瘤和巨泌乳素瘤,前者小於一公分,後者大於一公分。可利用核磁共振影像檢查來診斷,巨泌乳素瘤因腫瘤生長較快可破壞瘤周圍正常的組織及視神經,所以要及早治療,治療微泌乳素瘤可利用一種和哆吧命有相同作用的藥物稱bromocriptine來治療,此藥可使腫瘤體積變小及血中泌乳素量變低。還有一些腫瘤會干擾哆吧命流向腦下垂體前葉,因而造成高泌乳素症,這些腫瘤須靠外科手術治療。

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